(aho) – Es ist unbestritten, daß durch bessere Haltungsbedingungen in modernen, luftigen Ställen, Impfprogramme und eine verbesserte Diagnostik die Gesundheit von Ferkeln und Mastschweinen deutlich besser geworden ist. Trotzdem sind Erkrankungen der Atemwege immer noch eines der Hauptprobleme bei der Gesunderhaltung unserer Tiere. Wirtschaftliche Schäden entstehen nicht nur durch Totalausfälle. Hierzu addieren sich noch erhebliche wirtschaftliche Verluste durch Entwicklungsverzögerungen und nie erreichte Mastleistung. Über neue Möglichkeiten in der Therapie berichtet Dr. M. Stein, Gyhum.

Antibiotika begrenzen im Notfall die Verluste

Nicht zuletzt aus Gründen des Tierschutzes und um die Verluste zu begrenzen, wird es deshalb weiterhin nötig sein bei den ersten offensichtlichen Erkrankungsfällen oder beim Einstallen unter bekannter Infektionssituation mit Antibiotika gegenzusteuern.

Neben den bekannten Antibiotika wie Lincomycin, Tiamulin, Amoxicillin und den klassischen Tetracycline wird in vielen Ländern Europas (Frankreich, Dänemark, Österreich, Belgien) seit einigen Jahren Doxycyclin eingesetzt. Doxycyclin ist ein Breitspektrumantibiotikum, dass auf Grund seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften besser als viele andere Wirkstoffe vom Darm ins Blut aufgenommen wird. Vom Blut gelangt der Wirkstoff in besonderem Maße in das Zielgewebe Lunge und hier wiederum in besonders hohen Konzentrationen in die Bakterienzelle.

Abb. 1: Vergleich der Lipophilie:

Gemessen wird die Lipophilie (Fettlöslichkeit) als Verteilungsquotient zwischen einer fettlöslichen Flüssigkeit (Oktanol) und einer wässrigen Phase (Wasser).

Zauberwort „Lipophilie“

Entscheidend für diese Eigenschaften ist die starke Lipophilie (Fettlöslichkeit) des Doxycyclins (Abb.1). Da Doxycyclin 5 – 10fach lipophiler ist, besitzt es eine höhere Gewebepenetration und ein höheres Verteilungsvolumen als andere Tetracycline (2, 6, 8). Alle Zellen in der Biologie sind von einer Membran umgeben (Abb. 2), die den Eintritt von wasserlöslichen Substanzen „kontrolliert“. Fettlösliche Substanzen hingegen durchdringen diese „Membranfettschicht“ nahezu mühelos. Daher gelangt Doxycyclin schneller und zu höheren Anteilen in und durch die Zellen hindurch.

Abb. 2: Die biologische Membran: Schematische Darstellung des prinzipiellen Aufbaues biologischer Membranen wie sie tierische Zellen und Bakterien umgeben.

Hohe Bioverfügbarkeit

Die höhere Bioverfügbarkeit hat den Vorteil,

• dass die Darmflora durch weniger beeinträchtigt wird, wovon die Verdauungstätigkeit und somit die Futterverwertung profitiert
• dass weniger Wirkstoff ungenutzt ausgeschieden wird, wodurch die Umwelt weniger belastet wird.
• dass weniger Wirkstoff verfüttert benötigt wird, was den Kostenaufwand reduziert

Grundsätzlich wird immer nur ein Teil eines Wirkstoffes bei Verfütterung aus dem Darm resorbiert. Bei den klassischen Tetracyclinen stehen dem Schwein nur Bruchteile des verfütterten Tetracyclins später tatsächlich zur Verfügung. Im Gegensatz dazu zeigt Doxycyclin aufgrund seiner ausgeprägten Lipophilie eine Bioverfügbarkeit von bis zu 90% (1). Doxycyclin wird 3-6 Mal besser aus dem Darm resorbiert. Auch im Vergleich mit anderen Wirkstoffgruppen ist Bioverfügbarkeit von Doxycyclin außergewöhnlich hoch.

Abb. 3: Anreicherung im Zielgewebe
Verteilung aufgenommenen Doxycyclins im Organismus. In der Lunge wird die 1,5-fache Konzentration und auf den Schleimhäuten die 2,5-fache Doxycyclin-Menge im Vergleich zum Blut erreicht

Doxycyclin dringt gezielt in die Bakterienzelle ein

Auch Bakterienzellen sind von einer biologischen Membran umgeben. Die starke Lipophilie von Doxycyclin bewirkt auch hier ein schnelleres uns effizienteres Eindringen von Doxycyclin in die Bakterienzelle. Dadurch werden sehr viel niedrigere Wirkstoffspiegel (Minimale Hemmstoffkonzentration, MHK) benötigt, als bei den meisten anderen Wirkstoffen, um die Erreger in ihrem Wachstum zu behindern oder sogar abzutöten (Abb. 4).

Abb. 4: Notwendige Wirkstoffspiegel

Dargestellt ist der Vergleich der notwendigen Wirkstoffspiegel (Minimale Hemmstoffkonzentrationen, MHK) bei denen 90 % der Erreger (hier Mykoplasmen) in ihrem Wachstum gehemmt werden. Von Doxycyclin wird mit Abstand der wenigste Wirkstoff benötigt. Insgesamt resultiert aus der ausgeprägten Lipophilie eine sehr niedrigere Dosierung. Bereits 12,5 mg/kg Körpergewicht und Tag genügen um mehr als ausreichend hohe Blutwirkstoffspiegel im Tier zu erreichen, die zu einer wirkungsvollen Erregerbekämpfung genügen. Unter Berücksichtigung der ausgeprägten Gewebeanreicherung und des hohen Potentials in die Erreger eindringen zu können, ergibt sich eine sehr große Sicherheitsspanne alle Erreger erfassen zu können.

Kurze Behandlungsdauer durch hohe Wirksamkeit

Selbst bei einer ad libitum Fütterung, werden bereits innerhalb der ersten 12 Stunden die Maximalblutspiegel erreicht (Abb. 5). Klinische Feldversuche zeigen das bereits innerhalb der ersten 5 Behandlungstage die entscheidenden Krankheitsanzeichen weitgehend verschwinden. Für Doxycyclin ist daher nur eine 8-tägige Behandlungsdauer notwendig um Atemwegserkrankungen zu therapieren.

Abb. 5: Entwicklung der Blutspiegel Nach ad libitum Fütterung von 12,5 mg/kg KGW wird bereits nach 12 Stunden der maximale Blutspiegel von Doxycyclin erreicht. Während über die Behandlungsdauer von 8 Tagen der Blutspiegel konstant bleibt, findet eine Anreicherung im Zielgewebe statt, die die hier dargestellten Blutspiegel um ein Vielfaches übersteigt.

Effektiv

Eine Vielzahl von Untersuchungen belegen die Wirksamkeit bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen (Abb. 6; Abb. 7; Abb. 8).

Abb. 6: Feldstudie: Vorbeugender Effekt

In vier verschiedenen Beständen wurden während eines Krankheitsausbruches in Folge einer Pasteurellen- und Mykoplasmen-Infektion insgesamt 182 Tiere mit Doxycyclin behandelt. 181 Tiere verblieben als unbehandelt Kontrolle. Die Anzahl der Neuerkrankungsfälle ist gruppenvergleichend dargestellt. Über den Behandlungszeitraum hinaus betrug die Neuerkrankungsrate nur 8,1 % (12/148) in der Doxycyclin-Gruppe. In der unbehandelten Kontrollgruppe zeigten hingegen 35,4 % (52/147) der Tiere eine Neuerkrankung. Der Unterschied ist statistisch hoch signifikant (p < 0,001).

Abb. 7: Feldstudie: Therapeutischer Effekt

In vier verschiedenen Beständen wurden während eines Krankheitsausbruches in Folge einer Pasteurellen- und Mykoplasmen-Infektion insgesamt 182 Tiere mit Doxycyclin behandelt. 181 Tiere verblieben als unbehandelt Kontrolle. Je Versuchsgruppe waren 34 Tiere bereits erkrankt. Dargestellt sind die Heilungsraten in Prozent. Der Unterschied ist statistisch hoch signifikant (p < 0,001).

Abb. 8: Feldstudie: Wirtschaftlichkeit
In vier verschiedenen Beständen wurden während eines Krankheitsausbruches in Folge einer Pasteurellen- und Mycoplasmen-Infektion insgesamt 182 Tiere mit Doxycyclin behandelt. 181 Tiere verblieben als unbehandelt Kontrolle. Dargestellt sind die durchschnittlichen Tagesgewichtszunahmen der beiden Versuchsgruppen. Der Unterschied ist statistisch hoch signifikant (p < 0,001).

Jetzt auch in Deutschland

Doxycyclin wird jetzt auch in Deutschland als Arzneimittelvormischung „Pulmodox 5% Premix“ der Firma Virbac angeboten. Der Vertrieb erfolgt über die Firma Bioptivet. Die Zulassung umfaßt zunächst Atemwegsinfektionen mit Mycoplasma hyopneumoniae und/oder Pasteurella multocida (4, 10). Aus der Fachliteratur ist die Wirksamkeit von Doxycyclin auch gegen Actinobacillus pleuropneumoniae (APP) (4, 10), Bordetella bronchiseptica (4, 10) und Haemophilus parasuis bekannt (4, 5, 7). In den Niederlanden sowie in Dänemark gehört Doxycyclin bereits zur Standardbehandlung der meisten Infektionsbehandlungen beim Schwein. In den Niederlanden wird es zudem in der Positivliste des Qualitätssicherungssystems IKB (Integrierte Kettenüberwachung) geführt.

Doxycyclin wird zur Behandlung von Atemwegsinfektionen in einer Dosierung von 12,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht oral verabreicht (9). Dies entspricht 250 mg Doxycyclin pro Kilogramm bzw. 5 kg Pulmodox 5 % Premix pro Tonne Gesamtfutter bei einer durchschnittlichen Aufnahme von 50 g Futter pro Kilogramm Körpergewicht.

Geringe Dosis – kurze Wartezeit

Da sich Doxycyclin hauptsächlich im Zielgewebe (Lunge) aufkonzentriert, müssen keine großen Wirkstoffmengen im Blut des Schweines zirkulieren. Die geringen Mengen von Doxycyclin sind daher auch wieder schnell abgebaut. 90% der verabreichten Dosis von Doxycyclin werden innerhalb 48 Stunden ausgeschieden (3). Die Wartezeit beträgt beim Präparat Pulmodox deshalb lediglich 7 Tage. Die Toxizität von Doxycyclin ist wesentlich geringer im Vergleich zu anderen Tetracyclinen (11, 12).

Zusammen mit der sehr kurzen Behandlungsdauer bringt Doxycyclin damit ein Höchstmaß an Flexibilität für die Behandlung von Atemwegserkrankungen auch in der wirtschaftlich sehr bedeutsamen Endmast. Der Einsatz des Virbac- Doxycyclins ist, im Gegensatz zu anderen Arzneimittelvormischungen, nicht an bestimmte Futtertypen gebunden. Das Virbac-Doxycyclin ist für jede Art von Ferkel- und Mastschweinefutter zugelassen. Betriebsleiter, Tierarzt und Mischfutterhersteller sind daher flexibel bei der Auswahl des Futters. Das Vermeiden von Futterumstellungen erhält die Futterakzeptanz und sorgt für eine gleichbleibende Verdaulichkeit. Hiervon profitiert die wirtschaftlich wichtige Futterverwertung.

Literatur

(1) Plumb DC:
Veterinary Drug Handbook.
PharmaVet Publishing, White Bear Lake (USA); 853 pp, 1999

(2) Riviere JE & Spoo JW:
Tetracycline Antibiotics.
In: Veterinary Pharmacology and Therapeutics (HR Adams, ed), Iowa State University Press, Ames (USA) 7: pp 784-796, 1995

(3) Wilson RC, Kemp DT, Kitzman JV & Goetsch DD:
Pharmacokinetics of doxycycline in dogs.
Can J Vet Res 52(1): 12-14, 1988

(4) Bousquet E, Moran H, Aitken I. and Morgan HJ. Comparative in vitro activitiy of doxycycline and oxytetracycline against porcine respiratory pathogens. Vet. Rec. 141, pp. 37 – 40, 1997

(5) Gicquel M., Sanders P., Laurentie M. and Bousquet E. Pharmacodynamic activity of doxycycline against Actinobacillus pleuropneumoniae and Bordetella bronchiseptica strains isolated from pneumonic pigs. Proc. 15th IPVS Congress, Birmingham, 1998, 276.

(6) Barza M., Brown R.B., Shanks C., Gamble C. and Weinstein L. Relation between lipophilicity and pharmacological behavior of minocycline, doxycycline, tetracycline, and oxytetracycline in dogs. Antimicrob. Agents Chemother. 1975, 8, 713-720.

(7) Gutierrez C.B., Piriz S., Vadillo S. and Rodriguez Ferri E.F. In vitro susceptibility of Actinobacillus pleuropneumoniae strains to 42 antimicrobial agents. Am. J. Vet. Res. 1993, 54, 546-550.

(8) Aronson A.L. Pharmacotherapeutics of the newer tetracyclines. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1980, 176, 1061-1068.

(9) Bousquet E, Nouws J, Terlouw P & De Kleyne S:
Pharmacokinetics of doxycycline in pigs following oral administration in feed.
Vet Res 29(5): 475-485, 1998

(10) Bousquet E, Pommier P, Wessel-Robert S, Morvan H, Benoit-Valiergue H & Laval A:
Efficacy of doxycycline in feed for the control of pneumonia caused by Pasteurella multocida and Mycoplasma hyopneumoniae in fattening pigs.
Vet Rec 143(10): 269-272, 1998

(11) Kroker R:
Pharmaka zur Behandlung und Verhütung bakterieller Infektionen
In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren (W Löscher, FR Ungemach & R Kroker, eds), Parey, Berlin (D); pp 211-246, 1999
(12) Riond JL & Riviere JE:
Pharmacology and Toxicology of Doxycycline.
Vet Hum Toxicol 30: 431, 1988

(13) Riond J.L. and Riviere J.E. Pharmacology and toxicology of doxycycline. Vet. Human. Toxicol. 1988, 30, 431-443.

(14) Barza M., Brown R.B., Shanks C., Gamble C. and Weinstein L. Relation between lipophilicity and pharmacological behavior of minocycline, doxycycline, tetracycline, and oxytetracycline in dogs. Antimicrob. Agents Chemother. 1975, 8, 713-720.